本报讯（通讯员药轩）5月12日，武汉大学药学院/中南医院药学研究院周海兵课题组在国际药学TOP期刊ActaPharmaceuticaSinicaB（IF=14.907）上发表题为“Discoveryofnovelcovalentselectiveestrogenreceptordegradersagainstendocrine-resistantbreastcancer”的研究论文。博士研究生王禹博、邓湘萍、冯甜及湖北大学生命科学学院闵鉴副教授为论文共同第一作者。武汉大学周海兵、董春娥教授及湖北大学郭瑞庭教授为该论文共同通讯作者。
乳腺癌目前跃居女性癌症首位，成为威胁女性健康的头号杀手。乳腺癌患者中约70%表现为雌激素受体α（ERα）阳性。因此，ERα是乳腺癌传统内分泌治疗的一个重要靶点。尽管内分泌疗法在治疗初期使雌激素受体阳性乳腺癌患者受益，但在长期内分泌治疗压力下将导致获得性内分泌耐药。针对内分泌耐药乳腺癌，开发新型共价选择性雌激素受体降解剂（cSERD）药物极具重要意义。
在该研究中，作者通过基于结构的药物设计策略并结合结构生物学研究，构建了靶向ERα共价降解剂小分子化合物库。对共价弹头和关键药效团的构效关系研究发现，化合物的29c在ERα野生型（MCF-7,T-47D），突变型（T-47DD538G，T-47DY537S）以及他莫昔芬耐药型（LCC-2）多种乳腺癌细胞表现出优于他莫昔芬和氟维司群的抗增殖活性，以及优于氟维司群的最大降解能力。
共价降解剂29c、雌二醇（E2）以及共价拮抗剂H3B-6545与ERα复合物晶体结构研究表明，29c通过共价靶标半胱氨酸C530和与螺旋H11的强烈疏水性相互作用破坏了ERα蛋白的稳态，从而形成独特的间接拮抗剂构象并推动了ERα的降解。此外，Intact-Mass质谱技术确认了化合物29c共价弹头与C530形成共价键连接，进一步验证了29c独特性的双重作用机制及设计的合理性。
通过对29c在雌性裸鼠（MCF-7）动物模型中进行了体内药效学评估，结果显示，与空白对照组相比，化合物29c体内抗肿瘤活性呈剂量依赖性，在相同剂量下明显优于阳性对照药物他莫昔芬，并且与氟维司群相当。同时29c对小鼠体重无明显影响，表明其具有低毒性。该研究证明了双机制共价cSERDs为解决乳腺癌内分泌疗法的耐药性问题提供了新思路。